1、春秋时，此地因“地产好瓜”得名瓜州。战国时，月氏逐渐强大，吞并羌人，赶走乌孙，这里属大月氏国。秦汉之际，雄踞漠北的匈奴崛起，打败月氏，占据敦煌。西汉武帝时，经过反击匈奴的战争，迫使匈奴“远循”，河西地区归入汉朝版图；元鼎六年（前111年）设置敦煌郡，意“敦，大也，煌，盛也”，为河西四郡之一。
2、张骞通西域的“凿空”之行，开通了影响深远的丝绸之路。新莽时一度改称敦德。东汉建立，复名敦煌郡。窦融率河西归服。由于北匈奴控制了西域，敦煌郡既担负着防御匈奴进攻的重任。这一时期，敦煌经济发展、地位提高，中央主管西域事务的护西域副尉长驻敦煌，这里成为统辖西域的军政中心。
3、魏文帝曹丕篡位以后，派兵消灭了河西的割据势力，委派尹奉为敦煌太守。西晋时敦煌出现了索靖、索袭、宋纤、氾腾等一批名儒。前凉以这里地处大漠之中，而置沙州，后来成为西凉国都。
4、东晋前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊巳校尉、玉门大护军三营合设沙州；前秦二年（366年）始开凿莫高窟；隆安四年（400年）李暠建西凉国，初都敦煌。
5、北魏初（439年）置敦煌镇，526年置瓜州，敦煌为治所。汉魏之际多战乱，但敦煌经济日渐繁荣，中原文化传播，佛教东渐，成为五凉文化中心。北周初置沙州，564年为鸣沙县，属敦煌郡，因鸣沙山得名。
6、隋朝初废郡置瓜州，初期敦煌被游牧民族突厥及吐谷浑占据。隋炀帝即位后，出兵击破吐谷浑，西突厥也被迫投降，重新控制敦煌，丝绸之路再度打通。大业三年（607年）复置敦煌郡，罢鸣沙县复名敦煌县。
