核苷（酸）类似物是最大的一类抗病毒药物，也是最重要的抗病毒药物。治疗疱疹（HSV）的阿昔洛韦（Acyclovir），第一种治疗艾滋病（HIV）的药物齐多夫定（Zidovudine），治疗乙肝（HBV）的恩替卡韦（Entecavir）以及Gilead的明星丙肝药（HCV），史上最贵的药片索菲布韦（Sofosbuvir）都属于这一类药物。除了抗病毒，核苷（酸）类似物还可以用于治疗癌症。但这里我只介绍它抗病毒的原理。核苷（酸）类似物针对的是病毒的聚合酶（Polymerase）。RNA病毒复制所需的RNA复制过程和逆转录病毒复制所需的逆转录过程在人体细胞中不会发生。因此病毒如果要复制，必须用自己的聚合酶，如RNA病毒的RNA复制酶（RdRp）和逆转录病毒的逆转录酶（RT）。而核苷（酸）类似物通过选择性的抑制病毒的聚合酶来阻止病毒的复制。在讲解核苷（酸）类似物的原理之前先介绍什么是核苷酸（Nucleotide）。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷酸，五碳糖，碱基构成。其中，只含五碳糖和碱基的部分叫核苷（Nucleoside）。核苷类似物（Nucleoside Analogue）和核苷酸类似物（Nucleotide Analogue）的区别后面会讲到。核苷（酸）类似物就是一种结构修饰过的核苷（酸），这种修饰通常对五碳糖进行。比如齐多夫定就是胸腺嘧啶脱氧核苷的修饰，拉米夫定（Lamivudine）就是胞嘧啶脱氧核苷的修饰。下图是它们和对应的核苷的对比图，可以看出它们的结构其实是非常相似的，只是做了一点小小的修改。然而不要小看这小小的修改，背后可能是数十人的努力和数亿美元的研发成本。
核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)的基本元件，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用，国外已经研究开发出系列化药物并商品化，国内研究与开发较晚，发展前景非常广阔。化学合成法是核苷类药物传统的制造方法，但有步骤多、难度高、周期长且有异构体产生等缺点。例如,在用化学法对天然核苷进行化学修饰时,往往需要先对碱基或核糖基团进行保护,此后再去除保护基团,这样,合成反应总收率将会降低。在用化学法进行碱基与核糖的缩合反应时,还可能形成α-异构体,也会影响产率。酶法合成核苷类药物的原理是利用微生物中产生的核苷磷酸化酶催化核苷、碱基转换反应,即由廉价供应的天然核苷为原料,将其核糖基进行化学修饰后作为核糖基供体,利用核苷磷酸化酶或脱氧核糖转移酶为酶源,天然的杂环碱基为核糖基受体,通过酶催化合成核苷及其类似物酶法合成的优点在于可合成复杂的生物分子,能与特定基团选择性结合,无需基团保护。酶反应效率高,其底物可以是天然底物的类似物[。
